Всасывание
Ультибро® Бризхалер®
После ингаляции препарата Ультибро® Бризхалер® среднее время достижения Cmax гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности.
По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро® Бризхалер®, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%.
Гликопиррония бромид
После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно.
Индакатерол
Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Css вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8.
Распределение
Гликопиррония бромид
После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл.
Индакатерол
После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.
Метаболизм
Гликопиррония бромид
In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.
Индакатерол
При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.
Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).
Выведение
Гликопиррония бромид
Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
Индакатерол
Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы).
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).
AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.
Линейность/нелинейность
Гликопиррония бромид
У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Индакатерол
Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Ультибро® Бризхалер®
Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро® Бризхалер®.
Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.
Гликопиррония бромид
Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.
Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.
Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ >30 мл/мин/1.73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.
Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.
Индакатерол
Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.
Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Препараты с действующим веществом Гликопиррония бромид+Индакатерол